Для девочек, у кого проблемы с кровью и не только ЧАСТЬ 2

2. Генетические факторы развития гиперандрогении у женщин

2.1. Генетические факторы развития синдрома поликистозных яичников, СПКЯ

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — заболевание, возникающее при нарушениях функции гипоталамо-гипофизарной системы, дисфункции коры надпочечников или первичном поражении яичников (нарушение биосинтеза стероидных гормонов). Постоянным симптомом данного заболевания является патология репродуктивной системы. Частота СПКЯ среди женщин репродуктивного возраста составляет от 3,5 до 7,5%.

СПКЯ характеризуется нарушениями менструального цикла, гирсутизмом и другими проявлениями вирильного синдрома, ожирением, бесплодием (преимущественно первичным) и наличием увеличенных, поликистозно-измененных яичников. Гирсутизм встречается у 45 — 60% больных, что практически всегда сочетается с повышенным уровнем андрогенов яичникового и/или надпочечникового происхождения. Практически у каждой второй больной с СПКЯ выявляются нарушения жирового обмена.

В настоящее время уже известно, что СПКЯ является одной из форм метаболического синдрома (МС). Обязательными признаками МС являются: состояние инсулинорезистентности, нарушение липидного профиля и ожирение по андроидному типу. У больных СПКЯ эти признаки сочетаются с нарушением продукции, транспорта, метаболизма андрогенов, а также повышенной чувствительности к андрогенам в тканях. Таким образом, СПКЯ – это патология эндокринной системы с нарушением метаболизма углеводного обмена в сочетании с повышенным синтезом андрогенов.

Роль генетических факторов в развитии СПКЯ.

Ключевые гены, имеющие отношение к развитию клинических проявлений СПКЯ представлены двумя основными группами.

► В первую группу включены гены, контролирующие метаболические процессы обмена глюкозы и, соответственно, состояния гиперинсулинемии и инсулинорезистентности.

Ген INS, — инсулин. При гиперинсулинемии стимулируется избыточный синтез стероидных гормонов в яичниках, преимущественно андрогенов.

Ген PPAR-γ, — рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом (РАПП) является гормональным рецептором, регулирующим дифференциацию жировых клеток. РАПП регулирует энергетический, жировой и углеводный обмен. Высокая активность РАПП предрасполагает к развитию инсулинорезистентности.

► Во вторую группу включены гены, отвечающие за синтез, превращение в активную форму и транспорт стероидных гормонов, а также индивидуальную чувствительность тканей к андрогенам.

Ген CYP11α, — фермент, отщепляющий боковую цепь, лимитирует скорость реакции образования прегненолона из холестерина в яичниках и надпочечниках. Повышение активности гена CYP11α лежит в основе увеличенной продукции андрогенов.

Ген SHBG — глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ). Перенос андрогенов из источника их продукции к месту назначения происходит в связанном виде преимущественно с ГСПГ. При этом связанные с ГСПГ стероиды биологически не активны. Снижение уровня ГСПГ (LL-вариант полиморфизма (TAAAA)n) приводит к повышенному уровню свободного тестостерона и, соответственно, к гиперандрогении.

Ген AR, рецептор андрогенов, связывает биологически активный андроген – дигидротестостерон. При связывании рецептора с дигидротестостероном включается цепь биохимических реакций, связанных с эффектами тестостерона в андроген-зависимых тканях.

Ген SRD5A2, 5α-редуктаза тип 2А — ключевой фермент в эффектах андрогенов. Генотип Leu/Leu связан со снижением активности фермента и протективным (защитным) влиянием на развитие СПКЯ.

Изменения в структуре одного или нескольких из этих генов могут вызвать развитие тех или иных клинических симптомов (или симптомокомплексов), характерных для синдрома поликистозных яичников. Разнообразие клинических и биохимических проявлений СПКЯ объясняется взаимодействием между небольшим числом ключевых генов и внешними факторами.

Информация о генетической предрасположенности к СПКЯ позволяет врачу выявить причинно-следственные связи возникновения различных клинических проявлений СПКЯ и может быть полезна при выборе методов лечения.

Исследование генетической предрасположенности к развитию синдрома поликистозных яичников показано следующим группам лиц:

• Женщинам с аменореей и/или ановуляторной аменореей, страдающим бесплодием.
• Женщинам с гиперандрогенией, выявленной клинически или лабораторно.
• Женщинам, страдающим бесплодием при исключении других причин гиперандрогении, таких как адреногенитальный синдром, синдром Иценко – Кушинга, гиперпролактинемия, андрогенопродуцирующая опухоль.
• Женщинам репродуктивного возраста, страдающим бесплодием при наличии родственников первой степени родства с диагнозом диабет 2 типа.
• Женщинам с метаболическим синдромом (ИМТ более 26, ОТ более 85) .
• Женщинам с поликистозно-измененными яичниками.

2.1.1 Ген: INS, инсулин

Полиморфизм: VNTR (полиморфизм длинных повторяющихся последовательностей)

Функция белкового продукта гена

Инсулин является гормоном, секретируемым b-клетками поджелудочной железы, регулирущим метаболизм глюкозы. Избыток инсулина может значительно изменять функцию яичников. При гиперинсулинемии стимулируется избыточный синтез стероидных гормонов в яичниках, преимущественно андрогенов.

Интерпретация аллелей и генотипов

Носительство аллелей класса III в гене INS связано с увеличенным синтезом инсулина. У лиц — носителей аллелей класса III повышен риск развития абдоминального ожирения и сахарного диабета 2-го типа. Риск развития синдрома поликистозных яичников у женщин с абдоминальным ожирением или имеющим родственников 1-й степени родства с диабетом 2-го типа повышен в 8 раз.

генотип Интерпретация III/III Предрасположенность к гиперинсулинемии I/III Норма I/I Норма 2.1.2 Ген: PPAR-γ, Рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом (РАПП)

Полиморфизм: Pro12Ala

Функция белкового продукта гена

Рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом (РАПП), является гормональным рецептором, регулирующим дифференциацию жировых клеток. РАПП регулирует энергетический, жировой и углеводный обмен. Высокая активность РАПП предрасполагает к развитию инсулинорезистентности. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — наиболее частое состояние, при котором наблюдается сочетание гиперандрогении и инсулинорезистентности.

Интерпретация аллелей и генотипов

Фактором риска развития инсулинорезистентности при СПКЯ является носительство генотипа Pro12Pro.

генотип Интерпретация Pro/Pro Предрасположенность к инсулинорезистентности Pro/Ala Норма Ala/AlaНорма 2.1.3 Ген: CYP11α, фермент, отщепляющий боковую цепь

Полиморфизм: STR (полиморфизм коротких повторяющихся последовательностей)

Функция белкового продукта гена

Фермент лимитирует скорость реакции образования прегненолона из холестерина в яичниках и надпочечниках. Повышение активности гена CYP11α лежит в основе увеличенной продукции андрогенов.

Интерпретация аллелей и генотипов

Группа аллельных вариантов с количеством повторов 226, 236 и 241 (216R-) связана с увеличением продукции андрогенов и повышенным риском развития СПКЯ. У носителей аллельных вариантов 216R- увеличен синтез ДГЭА в яичниках.

генотип Интерпретация 216R- Предрасположенность к увеличению продукции андрогенов 216R+ Норма2.1.4 Ген: SRD5A2, 5α-редуктаза тип 2А

Полиморфизм: Val89Leu (V89L)

Функция белкового продукта гена

Фермент α-редуктаза типа 2А катализирует превращение тестостерона в биологически активную форму дигидротестостерон. Ключевой фермент в эффектах андрогенов. Недавно было показано, что α-редуктаза типа 2А работает не только в андроген-чувствительных тканях, но и в яичниках. При интерпретации результатов анализа генетических факторов развития СПКЯ важно учитывать наличие предрасполагающих к развитию СПКЯ вариантов генов INS, PPARG, CYP11α, HSBG и AR с отсутствием «протективного» варианта гена SRD5A2.

Интерпретация аллелей и генотипов

Полиморфизм в гене стероид 5-альфа-редуктазы тип 2 Val89Leu влияет на активность фермента SRD5A2. Генотип Leu/Leu связан со снижением активности фермента и протективным (защитным) влиянием на развитие СПКЯ.

генотип Интерпретация Leu/Leu Снижение риска развития СПКЯ Val/Leu Нейтральный Val/ValНейтральный 2.1.5 Ген: SHBG, глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ)

Полиморфизм: STR TAAAA(n) (полиморфизм коротких повторяющихся последовательностей)

Функция белкового продукта гена

Перенос андрогенов из источника их продукции к месту назначения происходит в связанном виде с глобулином, связывающим половые гормоны, который синтезируется в печени. Степень биологической активности андрогенов определяется уровнем свободных андрогенов (связанные с ГСПГ стероиды биологически не активны). Одной из причин высокого уровня свободного тестостерона является снижение уровня ГСПГ, с которым связывается 65% циркулирующего в крови тестостерона. Вследствие снижения уровня ГСПГ возрастает скорость превращения андростендиона в тестостерон. Снижение уровня ГСПГ в сыворотке крови происходит при ожирении, циррозе печени, вирусных гепатитах, гипотиреозе, акромегалии и лечении кортикостероидами. Низкий уровень ГСПГ в сыворотке крови может быть обусловлен сочетанием генетических и негенетических факторов.

Интерпретация аллелей и генотипов

Полиморфизм TAAAA(n) в гене SHBG определяет уровень транскрипции гена, и, соответственно, уровня ГСПГ в сыворотке крови. При интерпретации результатов генотипирования SHBG необходимо учитывать дополнительные факторы риска развития гиперандрогении.
Показано, что при наличии в генотипе длинных (LL) копий повторов гена SHBG уровень ГСПГ может быть снижен, если в гене AR менее 22 коротких повторов полиморфного участка (CAG)n (см. табл. с интерпретацией результатов для двух генов — SHBG и AR).
Другим генетическим фактором риска снижения уровня ГСПГ является наличие в генотипе варианта Pro/Pro гена рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом (PPAR-γ) в сочетании с генотипом LL SHBG. Дополнительными и независимыми факторами снижения уровня ГСПГ при генотипе LL являются высокий ИМТ (индекс массы тела) и установленный статус СПКЯ. Свободные жирные кислоты могут подавлять связывание тестостерона глобулином. Поэтому диета с преобладанием насыщенных жирных кислот в структуре липидов при генотипе LL также является фактором, влияющим на снижение уровня ГСПГ.
Однако уровень ГСПГ при генотипе LL может быть повышенным у женщин с выявленными показателями метаболического синдрома: инсулинорезистентностью, абдоминальным ожирением, нарушениями липидного обмена.

генотип Интерпретация LL Предрасположенность к низкому уровню ГСПС, гиперандрогении (при наличии дополнительных генетических и негенетических факторов риска) SS, SL Норма 2.1.6 Ген: AR, рецептор андрогенов

Полиморфизм: STR (CAG)n (полиморфизм коротких повторяющихся последовательностей)

Функция белкового продукта гена

Рецептор андрогена связывает биологически активный андроген – дигидротестостерон. При связывании рецептора с дигидротестостероном включается цепь биохимических реакций, связанных с эффектами тестостерона в андроген-зависимых тканях. Транскрипционная активность гена AR зависит от длины трехнуклеотидного повтора (CAG)n. От этой активности зависит и баланс между андрогенами и эстрогенами, а также транс-активация генов, регулирующих клеточный цикл. Показана связь между гиперандрогенией, ассоциированной с синдромом поликистозных яичников, и длиной полиморфного участка (CAG)n в гене AR.

Интерпретация аллелей и генотипов

У женщин короткие формы (меньше 22 повторов) являются дополнительным фактором риска классической (сопровождающейся повышенными значениями тестостерона) формы СПКЯ.

генотип Интерпретация < 22R Предрасположенность к СПКЯ у женщин с повышенными значениями тестостерона > 22R Норма

Интерпретация результатов исследований по генам SHBG и AR сложна и неоднозначна. По современным данным важно учитывать взаимное влияние полиморфизмов этих генов.

SHBG SS, SL Отсутствие предрасположенности к низкому уровню SHBG, к СПКЯ, к гиперандрогенииAR > 22R SHBG SS, SL Отсутствие предрасположенности к низкому уровню SHBG AR < 22R Наличиепредрасположенности к СПКЯ и гиперандрогении SHBG LL Наличие предрасположенности к гиперандрогении у женщин с метаболическим синдромом AR > 22R SHBG LL Наличиепредрасположенности к низкому уровню SHBG, гиперандрогении, СПКЯ AR < 22R 2.2 Генетические факторы врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН)

Адреногенитальный синдром (врожденная дисфункция коры надпочечников) — спектр заболеваний, обусловленных дефектом ферментных систем, участвующих в биосинтезе стероидных гормонов надпочечников. 95% всех случаев заболеваний связано с дефицитом 21-гидроксилазы. Частота встречаемости этого ферментативного дефекта достаточно высока и составляет в среднем 1:14000 новорожденных. Поздняя диагностика, несвоевременная и некорректная терапия приводят тяжелым последствиям: гибели ребенка от сольтеряющих кризов, ошибками в выборе половой принадлежностипри выраженной вирилизации наружных гениталий у девочки, нарушениям роста и полового созревания, бесплодию.

Исследование необходимо проводить в следующих группах лиц:

• Женщины с диагнозом «замершая эмбриональная беременность»
• Женщины с привычным невынашиванием беременности
• Женщины с диагнозом СПКЯ неустановленной этиологии
• Девушки пубертатного возраста с проявлениями неклассической формы ВДКН: олигоменорреей, гирсутизмом, акне и интерсексуальным типом телосложения.
• Девочки младшего возраста с вирилизацией наружных гениталий для дифференциальной диагностики ВДКН с идиопатической врожденной вирилизацией наружных гениталий.
• Дети младшего возраста (2-4 года) с признаками преждевременного полового созревания по мужскому типу для дифференциальной диагностики вирильной формы ВДКН с надпочечниковой недостаточностью, гермафродитизмом другого генеза, различными вариантами преждевременного полового созревания и андрогенпродуцирующей опухолью надпочечников.

Ген: CYP21, стероид-21-гидроксилаза

Полиморфизмы:

1. наличие слитного гена CYP21P/CYP21,
2. P30L первого экзона гена CYP21,
3. нарушения сплайсинга второго интрона гена CYP21,
4. D/I третьего экзона гена CYP21,
5. I172N четвёртого экзона гена CYP21,
6. кластер полиморфизмов шестого экзона гена CYP21,
7. V281L седьмого экзона гена CYP21,
8. Q318* восьмого экзона гена CYP21,
9. R356W восьмого экзона гена CYP21,
10. P453S десятого экзона гена CYP21.

Функция белкового продукта гена

21-гидроксилаза (р450с21) — фермент из группы цитохромов р450, участвующий в процессе биосинтеза кортизола и альдостерона, трансформирующий 17альфа-гидроксипрогестерон в 11-дезоксикортизол и