Для девочек, у кого проблемы с кровью и не только ЧАСТЬ 1

К большому моему сожалению, мне пришлось тоже с этим столкнуться. И вот шурша по интернету, наткнулась на мой взгляд на довольно приличную информацию.

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Генетические факторы привычного невынашивания беременности и риска образования венозных тромбозов

Риск привычного невынашивания беременности может складываться из нарушений нормального функционирования как минимум трёх систем: тромбообразования, тромболизиса и синтеза половых гормонов.

Тромбофилия — патологическое состояние организма, характеризующееся повышенной склонностью к внутрисосудистому тромбообразованию вследствие врожденного, наследственного или приобретенного нарушения системы гемостаза, приводящего к утрате одной из ее основных функций — поддержания циркулирующей крови в жидком состоянии.

Тромбофилия может быть обусловлена наследственным нарушением, т.е. изменениями в генах, ответственных за поддержание гемостаза. Тромбофилия также может быть связана с физиологическими состояниями – беременностью, ожирением и с внешними причинами: хирургическими операциям, использованием гормональных контрацептивов, антифосфолипидным синдромом, повышением уровня гомоцистеина, курением или долгим периодом неподвижности. К числу наиболее распространенных генных маркеров наследственных тромбофилий относятся мутации генов протромбина, метилентетрагидрофолатредуктазы и фактора Лейдена. У многих людей с наследственной тромбофилией нет никаких симптомов (или эти симптомы проходят незамеченными), поскольку тенденция к тромбофилии недостаточно сильно выражена. Эти генетические нарушения проявляются часто только при дополнительных условиях (особенности питания, беременность, прием лекарств). Исследования последних лет показали, что наличие генетической предрасположенности к тромбофилии сопряжено с повышенным риском развития осложнений беременности (привычное невынашивание, плацентарная недостаточность, задержка роста плода, поздний токсикоз (гестоз). Полиморфизмы перечисленных генов также могут являться причиной развития венозных тромбозов.

Нарушения системы фибринолиза (лизиса и перестройки фибрина) в большинстве случаев обусловлены полиморфизмами геновPAI-1 и фактора свертывания крови XIII. Известно, что ингибирование фибринолиза часто приводит к нарушению процесса имплантации плода. В связи с этим, снижение активности данной системы является одной из причин раннего прерывания беременности. В настоящее время полиморфизм 4G гена PAI-1 обнаруживается у 82%, а полиморфизм Val34Leu фактора свертывания крови XIII у 51% женщин с регулярным невынашиванием беременности.

Эндотелиальная дисфункция также может являться причиной привычного невынашивания беременности, а также преэклампсии и эклампсии. Генетической причиной эндотелиальной дисфункции является полиморфизм гена ACE. Генотип D/D обнаруживается у 28-31% женщин, попадающих в группу риска привычного невынашивания беременности.

Повышенный уровень андрогенов (мужских половых гормонов) может быть обусловлен полиморфизмом гена CYP17, генотипы A1/A2 и A2/A2 которого соответствуют предрасположенности к невынашиванию беременности.

Наиболее полное обследование для выявления факторов невынашивания беременности и развития венозных тромбозов включает все перечисленные гены (комплекс №3 — см. прейскурант).

Исследование генетической предрасположенности к тромбофилии показано в следующих случаях:

• Наличие в анамнезе двух и более прерываний беременности на ранних сроках;
• Наличие в анамнезе тяжёлых осложнений беременности (гестоз, задержка развития плода, внутриутробная гибель плода);
• Наличие родственников с тромботическими проявлениями в возрасте до 50 лет (инфаркт миокарда, ОНМК, тромбоэмболия лёгочной артерии, тромбоз глубоких вен нижних конечностей и др.);
• Несколько неудачных попыток ЭКО;
• Повышение уровня антифосфолипидных антител и/или гомоцистеина;
• Планирование гинекологических оперативных вмешательств;
• Назначение оральных гормональных контрацептивов (ОК). Женщинам с эпизодом венозной тромбоэмболии, получающим оральные контрацептивы;
• Назначение заместительной гормональной терапии. Женщинам с эпизодом венозной тромбоэмболии, получающим заместительную гормональную терапию;
• Курящим мужчинам в возрасте до 50 лет с эпизодом венозной тромбоэмболии;
• Наличие тромбофлебита.

1.1 Ген: MTHFR, метилентетрагидрофолат-редуктаза.

Полиморфизм: C677T

Функция белкового продукта гена

Метилентетрагидрофолатредуктаза является основным ферментом метаболизма гомоцистеина. Гомоцистеин — продукт метаболизма метионина — одной из 8 незаменимых аминокислот организма. В норме он не накапливается. Обладает выраженным токсическим действием на клетку. Циркулируя в крови, гомоцистеин повреждает сосуды, тем самым повышая свертываемость крови и образование микротромбов в сосудах (одна из причин невынашивания беременности). Снижение активности метилентетрагидрофолатредуктазы — одна из важных причин накопления гомоцистеина в крови.

Интерпретация аллелей и генотипов

У лиц, гомозиготных по данной мутации (генотип TT), отмечается термолабильность MTHFR и снижение активности фермента примерно до 35% от среднего значения. Наличие этой мутации сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови. У гетерозигот это повышение выражено в меньшей степени. Повышение частоты аллеля 677T отмечено не только при позднем токсикозе (гестозе), но и при других осложнениях беременности (отслойке плаценты, задержке роста плода, антенатальной смерти плода). При беременности наличие аллеля 677T и сочетание его с другими факторами риска: мутациями гена фактора Лейдена, гена протромбина и антифосфолипидными антителами приводит к повышению вероятности раннего выкидыша.

Генотип Интерпретация TT Значительно выраженная предрасположенность к невынашиванию беременности. Повышен риск развития венозных тромбозов. CT Предрасположенность к невынашиванию беременности.
Повышен риск развития венозных тромбозов. CC Норма

1.2 Ген: F5, фактор V свертываемости крови (лейденский фактор)

Полиморфизм: G1691А

Функция белкового продукта гена

Важным звеном каскада антикоагуляционных реакций является ограничение тромбообразования активированным протеином C. Активированный протеин C является одним из главных физиологических антикоагулянтов, ращепляющих активированные факторы свертывания V и VIII. Одной из важных причин тромбофилии является устойчивость этих факторов к разрушающему действию протеина C. Такое состояние называется резистентностью к протеину C. Главной причиной такой резистентности является лейденская мутация.

Интерпретация аллелей и генотипов

Наличие лейденской мутации повышает вероятность развития целого ряда осложнений беременности: невынашивания беременности на ранних сроках (риск повышается в 3 раза), отставания развития плода, позднего токсикоза (гестоза), фетоплацентарной недостаточности. Лейденская мутация встречается у 15% пациенток с поздними выкидышами. Было обнаружено наличие лейденской мутации у 19% пациенток с невынашиванием беременности, тогда как в контрольной группе лейденская мутация была обнаружена только у 4% женщин.
У беременных женщин – носительниц лейденской мутации повышен риск плацентарного тромбообразования. Именно тромбозы в плаценте являются причиной повышенного риска развития всех вышеперечисленных осложнений.
Дополнительными факторами риска тромбообразования являются: повышение уровня гомоцистеина, мутации гена MTHFR и гена протромбина, антифосфолипидные антитела.

генотип Интерпретация AA Предрасположенность к невынашиванию беременности.
Повышен риск развития венозных тромбозов. AG Предрасположенность к невынашиванию беременности.
Повышен риск развития венозных тромбозов. GG Норма

1.3 Ген: F2, фактор II свертываемости крови (протромбин)

Полиморфизм:G20210A Функция белкового продукта гена

Протромбин характеризует состояние свертывающей системы крови и является одним из важнейших показателей коагулограммы, Протромбин или фактор II свертывания крови – это предшественник тромбина (белка, стимулирующего образование тромба). При наличии мутации G20210A в гене протромбина обнаруживается повышенное количество химически нормального протромбина, уровень протромбина может быть в полтора-два раза выше, чем в норме.

Интерпретация аллелей и генотипов

При микротромбообразовании мутация G20210A часто встречается в сочетании с лейденской мутацией. Данная мутация является фактором риска всех осложнений, связанных с лейденской мутацией (невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, гестозы, задержка развития плода, отслойка плаценты). Мутация протромбина G20210A встречается достоверно реже во всех группах репродуктивных потерь (по сравнению с антифосфолипидными антителами, лейденской мутацией и MTHFR 677Т) и составляет соответственно 4,2% и 3% в группах ранних и поздних выкидышей.

генотип Интерпретация AA Предрасположенность к невынашиванию беременности.
Повышен риск развития венозных тромбозов. AG Предрасположенность к невынашиванию беременности.
Повышен риск развития венозных тромбозов. GG Норма

1.4 Ген: F13, фактор XIII свертываемости крови

Полиморфизм: Val34Leu Функция белкового продукта гена

Фактор XIII — фибринстабилизирующий фактор, или фибриназа участвует в образовании нерастворимого фибрина, представляющего собой основу кровяного сгустка, или тромба. Тромбы, образовавшиеся в присутствии фибриназы, очень медленно подвергаются лизису. Повышение активности фактора XIII сопровождается увеличением адгезивности и агрегации кровяных пластинок. У больных с тромбоэмболическими осложнениями активность фибриназы повышена.

Интерпретация аллелей и генотипов.

У лиц – носителей мутации 34Leu количество фибриназы соответствует показателям нормы, но активность этого фермента повышена в 2-3 раза. Мутация 34Leu наблюдается у 51% женщин с привычным невынашиванием беременности. Риск привычного невынашивания беременности еще выше у лиц – носителей мутации 34Leu в сочетании с мутацией 4G/4G в гене PAI-1.

генотип Интерпретация Leu/Leu Предрасположенность к невынашиванию беременности.
Повышен риск развития венозных тромбозов. Val/Leu Предрасположенность к невынашиванию беременности.
Повышен риск развития венозных тромбозов. Val/Val Норма 1.5 Ген: PAI-1, ингибитор активатора плазминогена

Полиморфизм: 675 4G/5G Функция белкового продукта гена

Ингибитор-1 активатора плазминогена ингибирует фибринолиз, а также является маркером воспаления. PAI -1 играет важную роль в процессе фибринолитического контроля при беременности как фактор маточно–плацентарной циркуляции. Дисбаланс маточно–плацентарного фибринолитического контроля в результате повышенной продукции PAI–1 связан не только с повышением уровня фибрина в маточных сосудах и снижением маточно–плацентарного кровотока, но также играет важную роль в снижении степени инвазии трофобласта на ранних сроках беременности. Таким образом, повышенная продукция PAI–1 создает предпосылки для развития в дальнейшем гестоза и задержки внутриутробного роста плода.

Интерпретация аллелей и генотипов

Промоторный полиморфизм 4G/5G в гене PAI-1 связан с повышением уровня PAI-1 и тромбоэмболизмом. У лиц – носителей гомозиготной формы 4G/4G-мутации отмечается повышение количества и функциональной активности тромбоцитов, и как следствие, снижение фибринолитической активности. В настоящее время гомозиготная форма 4G/4G гена PAI-1 обнаруживается у 82% — 85% женщин с привычным невынашиванием беременности.
Повышение уровня PAI–1 возможно вследствие полиморфизма 4G/4G в гене PAI–1, при СПКЯ или метаболическом синдроме.

генотип Интерпретация 4G/4G Предрасположенность к невынашиванию беременности.
Повышен риск развития венозных тромбозов. 4G/5G Норма 5G/5G Норма 1.6 Ген: АСЕ, ангиотензин-превращающий фермент

Полиморфизм: D/I Функция белкового продукта гена

Ангиотензин-превращающий фермент (ACE) превращает неактивный ангиотензин I в ангиотензин II – одно из самых мощных биологически активных веществ, повышающих артериальное давление. Артериальная гипертензия у беременных характеризуется повышением чувствительности сосудов к ангиотензину II, а также выраженной эндотелиальной дисфункцией. Высокий уровень ангиотензин-превращающего фермента может приводить к таким состояниям, как преэклампсия и эклампсия. Преэклампсия и эклампсия является одним из наиболее опасных осложнений беременности. Частота этих осложнений составляет около 6-10% беременностей.

Интерпретация аллелей и генотипов

Риск повторного развития преэклампсии/эклампсии может быть повышенным в случае носительства полиморфизма в гене ренин-ангиотензин-альдостероновой системы АСЕ (ангиотензин-превращающего фермента).
У лиц – носителей гомозиготного генотипа D/D в гене АСЕ уровень ангиотензин-превращающего фермента в 2 раза выше, чем у носителей гомозиготного генотипа I/I. У носителей гетерозиготного генотипа I/D промежуточный уровень фермента.
Генотип D/D обнаруживается у 28-31% женщин, попадающих в группу риска привычного невынашивания беременности. При интерпретации результатов важно учитывать сочетанное взаимодействие генотипов D/D гена ACE с 4G/4G гена PAI-I, либо D/D гена ACE с Leu/Leu гена F13. При наличии единственного генотипа D/D гена ACE риск развития преэклампсии/эклампсии незначителен.

генотип Интерпретация D/D Предрасположенность к невынашиванию беременности. Предрасположенность к развитию преэклампсии/эклампсии. I/D Норма I/I Норма 1.7 Ген: CYP17, 17a-гидроксилаза/17,20-лиаза

Полиморфизм: A1/A2 (5′ — C/T) Функция белкового продукта гена

17а-гидролаза/17,20-лиаза является ключевым ферментом биосинтеза стероидных гормонов в яичниках и надпочечниках. Фермент катализирует как 17 a-гидроксилирование прегненолона и прогестерона, так и 17,20-лигирование 17a-гидроксипрегненолона и 17- a-гидроксипрогестерона (поэтому продукт экспрессии гена CYP17 известен и как 17-гидроксилаза, и как 17,20-лиаза)

Интерпретация аллелей и генотипов

В промоторной области гена CYP17 находится полиморфизм, распознаваемый рестриктазой MspAI. Рестрикция фрагментов позволяет выделить два аллеля — А1 и А2. Известно, что аллель А2 обладает усиленной скоростью транскрипции; что соответствует повышенной активности фермента и ускоренному образованию стероидов. Генотипы A1/A2 и A2/A2 соответствуют предрасположенности к невынашиванию беременности, причем с эффектом дозы гена. Риски патологии у носительниц генотипов A1/A2 и A2/A2 в сравнении с носительницами генотипа A1/A1 составляют 1,7 и 2,4, соответственно.

генотип Интерпретация A2/A2 Значительно выраженная предрасположенность к невынашиванию беременности. A1/A2 Предрасположенность к невынашиванию беременности. A1/A1 Норма